Алкилирование енаминов, бета-дикетонов и енаминокетонов
[pic]
До последнего времени считалось, что преобладающими продуктами реакций
алкилирования енаминокетонов являются N-замещенные производные [13]. Данные
последующих исследований показывают, что алкилирование некоторых ?-
енаминокетонных систем в условиях межфазного переноса может быть селективно
проведено и по атому углерода [14]:
[pic]
Приведенная последовательность превращений характерна, однако, только для
алкилирования стерически нагруженными алкилгалогенидами. При использовании
в качестве галогенида йодистого метила образуются все продукты вплоть до
пентазамещенного. Исходя из данных настоящей работы, можно отметить, что
направление алкилирования приведенных на рисунке соединений существенно
зависит также от температуры реакции: при 35(С преобладает продукт С-
алкилирования, при более низких температурах из смеси удается выделить N-
алкилзамещенный продукт, доля С-замещения при этом невелика.
В работе [13] исследовано алкилирование 3-амино-5,5-диалкилциклогекс-2-
ен-1-она для различных алкильных заместителей и проведен анализ факторов,
необходимых для селективного направления алкилирования по тем или иным
положениям изученного енаминона:
[pic]Зависимость хода реакции алкилирования аналогичного [13] циклического
енаминокетона от природы боковых радикалов изучена авторами [3]:
[pic]
Среди известных реакций енаминонов внимания также заслуживает
описанная в [15] реакция фотоарилирования:
[pic]
Авторы утверждают, что облучение енаминонов светом с длиной
волны < 300 нм “can result in the formation of a variety of products…
…photoreductions predominate”.
Из приведенных литературных данных можно сделать выводы об условиях,
необходимых для получения высоких выходов С-алкилированных производных
енаминов, (-дикетонов и енаминонов:
1. Необходим подбор основности среды. В низкоосновных средах мала
концентрация активного аниона и реакция протекает медленно, в слишком
высокоосновной среде происходит депротонирование атома азота и
преобладающим становится продукт N-алкилирования.
2. Упомянутые выше требования к кинетике процесса алкилирования должны
быть удовлетворены в максимальной степени.
3. С-алкилированный продукт, получающийся при повышенных температурах,
является следствием термодинамического контроля реакции реакции
алкилирования, при снижении температуры реакции возрастает доля продуктов
кинетического контроля -- N- и O-алкилированных продуктов.
4. Асимметрическая индукция от имеющихся структурных фрагментов может
обеспечивать отмеченное многими авторами стереоселективное протекание
реакции алкилирования [2, 3, 5, 11, 12, 14].
В целом можно отметить, что несмотря на широкую известность описанных
соединений, реакции алкилирования с их участием изучены пока недостаточно.
[pic]
Экспериментальная часть.
Синтез (3-амино-6,6-диметилбицикло[3.1.0]гекс-2-ен-2-ил)метилкетона II:
[pic]
К 350 мл спиртового раствора KOH при перемешивании в течение 10 мин.
добавили 100 г кетонитрила I. Смесь нагрели и кипятили с обратным
холодильником 15 мин., охладили и разбавили водой в три раза. Провели
экстракцию смеси метилтретбутиловым эфиром (300, 300, 150 мл), эфирную фазу
экстрагировали 1М HCl (900, 500, 300 мл). Полученный водный раствор
нейтрализовали 30% аммиаком и экстрагировали tBuOMe (200, 200, 100 мл).
Эфирный раствор высушили MgSO4 безв и отогнали растворитель. Выход 79%.
Синтез (3-амино-2-бензил-6,6-диметилбицикло[3.1.0]гекс-2-ил)метилкетона
III:
[pic]
5 г енаминокетона II растворили в 30 мл бензола, в раствор добавили 15
мл 40% водного раствора NaOH и 0.5 г Bu4N+NO-3, перемешивали несколько
минут и постепенно (3 мин.) добавили 10 мл бензилхлорида. Смесь интенсивно
перемешивали 1.5 часа при 35-40?С. Водную фазу отбросили, органическую
экстрагировали 1М H2SO4 (15, 15, 15 мл). Экстракт нейтрализовали избытком
30% аммиака и экстрагировали метилтретбутиловым эфиром. Эфирный раствор
высушили MgSO4 безв и отогнали растворитель. Выход 44%.
Синтез 1-(3-амино-6,6-диметилбицикло[3.1.0]гекс-2-ен-2-ил)этанола:
[pic]
4 г алкилированого енаминокетона III растворили в 40 мл этанола. В
раствор всыпали 0.6 г NaBH4 и перемешивали при комнатной температуре в
течение 4 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали эфиром.
Эфирную фазу промыли водой для удаления спирта и вылили в водный раствор 4
г Cu(OAc)2·2H2O. Голубые кристаллы отфильтровали и высушили на воздухе.
Продукты исследовали методами хроматомасс-спектрометрии, ИК и ЯМР 13C
и 1H. ЯМР спектры регистрировали на приборе Bruker DPX-500 (НИОХ СО РАН) в
смеси CCl4/CDCl3; химсдвиги отсчитывали: в протонных спектрах – от сигнала
остаточных протонов CDCl3 (7.250 м.д.), в спектрах 13С – от сигнала атома
углерода CCl4 (96.10 м.д.). ИК спектры записывали на однолучевом
спектрометре Bruker Vector 22 (256 усреднений с вычетом фона). Хроматомасс-
спектрометрический анализ выполнен сотрудниками НИОХ.
Бензилхлорид и все растворители использовали свежеперегнанными.
Точность отсчета температуры ±2°С, времени – ±2 мин. Тонкослойная
хроматография выполнена на пластинках “Silufol”® (SiO2 на алюминиевой
фольге).
Результаты и их обсуждение.
Из описанных выше реакций С-алкилирования наилучшим образом изучены
реакции алкилирования (-дикетонов и енаминов. По енаминокетонам, несмотря
на их широкое применение в синтезе, данных значительно меньше. Практическая
потребность в проведении алкилирования и обнаруженная неоднозначность
протекания этой реакции потребовали ее более детального изучения на
конкретных соединениях. В качестве алкилирующего реагента был избран
бензилхлорид, в условиях реакции не дающий продуктов полиалкилирования
(метилирование в тех же условиях может быть четырех-пятикратным [14]).
Схема проведенных превращений такова:
[pic]
Кетонитрил I (исходное соединение, чистота ~90% (ГЖХ), предоставлен
ЛТС НИОХ СО РАН) является производным природного терпена – 3-карена,
выделяемого из соснового скипидара:
[pic]
Результирующее соединение IV используется далее в синтезе оптически
активных комплексных соединений, используемых в асимметрическом катализе.
Кетонитрил I представляет собой вязкую темную жидкость, растворимую в
органических растворителях и нерастворимую в воде. Реакция (а) проходит
гладко и с высоким выходом (~80%) дает продукт конденсации – (3-амино-6,6-
диметилбицикло[3.1.0]гекс-2-ен-2-ил)метилкетон II.
Отдельного рассмотрения заслуживает процесс бензилирования соединения
II. Эта реакция при комнатной температуре протекает крайне неоднозначно, с
выходом целевого продукта менее 10% и образованием трудноразделимой смеси
изомерных продуктов и продуктов полиалкилирования. Схема превращений и
идентифицированные продукты представлены на следующем рисунке:
[pic]
Показанные на схеме процессы обладают повторяемостью – по данным
тонкослойной хроматографии в продуктах нескольких проведенных реакций набор
компонентов один и тот же. Выходы выделенных веществ тоже примерно
одинаковы. Спектры ядерного магнитного резонанса N-алкилированого продукта
имеются в Приложениях. Его выход составляет 10%, но (!) – зимой. В тех же
реакциях, осуществленных летом, продукт N-алкилирования зафиксирован не
был.
Предположение о связи направления алкилирования с температурой
реакционной смеси (а в методике указана комнатная температура)
подтвердилось – проведение реакции при 35єС дало в качестве преобладающего
продукта (с выходом ~60%) целевой С-замещенный енаминокетон, алкилирование
прошло так, как описано в “летней” методике. Попытки дальнейшего повышения
температуры пока не предпринимались.
Полученный (3-амино-2-бензил-6,6-диметилбицикло[3.1.0]гекс-2-
ил)метилкетон III был введен в реакцию с избытком боргидрида натрия для
восстановлния карбонильной группы в спиртовую.
Точный состав и строение комплекса IV неизвестны – парамагнитный ион
меди II препятствует получению спектров ЯМР, по данным ИК-спектра что-либо
определенное сказать затруднительно. Сводка полученных характеристик
соединений дана ниже:
[pic]
Результаты проделанной работы можно суммировать следующим образом:
- синтезированы и охарактеризованы спектрально и хроматографически
некоторые производные природного терпена 3-карена.
- обнаружена значительная зависимость хода реакции бензилирования (3-амино-
6,6-диметилбицикло[3.1.0]гекс-2-ен-2-ил)метилкетона от температуры
реакционной смеси. Установлено, что оптимальный выход С-бензилированного
производного достигается при t?35?C.
- установлен тот факт, что “комнатная” температура – весьма ненадежная
характеристика методики синтеза.
[pic]
Литература.
1. S. Dyke // Chemistry of enamines. // Cambridge University Press,
Cambridge, 1973.
2. A. Cook (ed) // Enamines: synthesis, structure and reactions. // Marcell
Decker, New York, 1969.
3. I. Chaaban, J. Greenhill, M. Ramli // Reactions between enaminones and
enones. Part 2. C versus N-alkylation with cyclohex-2-enone. Structure
confirmation by reduction of a dienaminone derivative of a dehydr
| |  скачать работу |
Алкилирование енаминов, бета-дикетонов и енаминокетонов |
