Синтетические возможности реакции Вильсмейера-Хаака-Арнольда
ал выпадать осадок хлорида триэтиламмония. Перемешивание продолжали
около 2,5 часов, после чего осадок отфильтровывали, фильтрат упаривали
на роторе.
Продукт очищали, пропуская через короткую колонку с силикагелем, элюент-
бензол-эфир (3:1). Выход вещества из колонки контролировали с помощью
хроматографии на тонком слое (ТСХ). Растворитель отгоняли, получали 13,7
г. соединения с выходом 87 % от теоретического и 96 % от методики. [a]D
= -79 њ(C = 25, CHCl3). Литературные данные [1]: [a]D = -78 њ
Спектр ЯМР 1Н (d, м.д.): 1.80 м (CH3), 1.85 с (СН3), 3.34 с (СН3О), 3.45
д (СН2), 5.15 д (СН2). Спектр ЯМР 13С (d, м.д.): 19.71 (CH3), 49.43
(СН), 56.01 (СН3О), 58.95 (СН2), 76.66 (СН2), 77.00 (СН2), 77.32 (СН2),
170.84 (С=О).
Получение 3-метил-1-фенилтетрагидрохинолин-4-она
Для проведения данной реакции использовали круглодонную одногорлую колбу
с капельной воронкой, оснащенной хлоркальциевой трубкой. Реакционную
смесь перемешивали магнитной мешалкой.
В колбу помещали 0,8 мл (0.004моль)
1-(метакрилоил)-(S)-2-метоксиметилпирролидина в 20 мл дихлорэтана, при
перемешивании медленно прикапывали ангидрид трифторметансульфоновой
кислоты 0,74 мл (0,004 моль) в небольшом количестве дихлорэтана. Затем
прибавляли раствор дифениламина в количестве 0,5 г ( 0,003 моль) в 10 мл
дихлорэтана, при этом цвет реакционной смеси резко менялся от
бледно-желтой до ярко-оранжевой. К колбе с реакционной смесью
присоединяли обратный холодильник, снабженный хлоркальциевой трубкой, и
кипятили 3 часа. После чего выливали реакционную смесь в
колбу,содержащую интенсивно перемешиваемую смесь водного раствора KHCO3
и эфира. Перемешивание продолжали 3,5 часа, полноту протекания гидролиза
контролировали хроматографически. Отделяли органический слой, водный -
экстрагировали эфиром, вытяжки объединяли и сушили над безводным
сульфатом магния.
Продукт реакции очищали колоночной хроматографией. В качестве элюента
использовали бензол. За выходом соединения следили методом тонкослойной
хроматографии. Фракцию собирали, бензол отгоняли на роторе. Получили
0.3 г. соединения, выход 41 %, т.пл. 75 - 76 њС, [a]D = -106 њ(C = 1.3,
CHCl3).
Спектр ЯМР 1Н (d, м.д.): 1.201 и 1.218 д (3Н, СН3, JHH 6.87 Гц), 2.82 м
(СН), 3.58 д (СН2, JHH 12.01 Гц), 3.65 д (СН2, JHH 11.11 Гц), 3.77 д
(СН2, JHH 12.2 Гц), 3.8 д (СН2, JHH 7.17 Гц), 6.6 д (Н-8, JHH 8.51 Гц),
7.15 м (4Н), 7.18 м (Н-2', H-6'), 7.4 м (H-5', H-3'), 7.85 д (Н-5, JHH
1.75 Гц), 7.86 д (Н-5, JHH 1.68 Гц). Спектр ЯМР 13С (d, м.д.): 196.04
(С=О), 150.72 (С-1'), 145.797 (С-8), 57.03 (СН2), 41.29 (СН), 12.49
(СН3).
3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Анализ литературных данных показал, что оптимальным путем получения
соединания - исходного на последней стадии - является описанная в работе
схема [1], в которой ключевыми являются приведенные ниже реакции.
3.1 Синтез 1-(метакрилоил)-(S)-2-метоксиметилпирролидина
В данной работе применялся наиболее распространенный метод
восстановления карбоновых кислот до спиртов - метод с использованием
алюмогидрида лития. Благодаря легкому переносу гидридных ионов на
карбоксильный атом углерода с комплексного гидрида металла, эта реакция
бузусловно заслуживает внимания, тем более ее осуществление
сопровождается высоким выходом конечного продукта.
Первая стадия реакции заключается в образовании комплексной алюминиевой
соли кислоты и выделяется 1 моль водорода.
Далее восстановление происходит путем последовательных переходов
гидридных ионов от алюминия к углероду. Таким образом, в результате
первого перехода образуется альдегид, на котором восстановление не
останавливается, а быстро идет дальше, до спирта.
Продукт реакции - комплексный алкоголят лития и алюминия - подвергается
затем гидролитическому расщеплению :
Обычно восстановление алюмогидридом лития проводят либо в диэтиловом
эфире, либо в THF. Последний чаще применяют в случае
трудновосстанавливаемых соединений из-за более высокой температуры
кипения. Растворитель абсолютируют перегонкой над натрием, так как
LiAlH4 легко гидролизуется.
Для алкилирования пролинола использовали метилиодид.
Чтобы избежать алкилирования по атому азота, его предварительно защищали
формильной группой.
Реакция сложного эфира метилформиата с сильными нуклеофилами, подобно
(S)-(+)-2-гидроксиметилпирролидину, хорошо изучена . На первой стадии
происходит нуклеофильная атака атома азота по электронодиффецитному
карбоксильному атому углерода. После чего происходит образование амида
муравьиной кислоты и метанола:
Синтез простого эфира можно легко осуществить при взаимодействии
алкилгалогенида с алкоголятом. Эта широкоиспользуемая реакция носит
название синтеза Вильямсона.
Образование алкоголят-ионов имеет очень важное значение как способ
генерирования сильного нуклеофила, легко вступающего в SN2-реакции.
Осложнения могут возникать вследствие того, что увеличение
нуклеофильности, связанное с превращением спирта в алкоголят-ион, всегда
сопровождается еще большим увеличением способности к отщеплению по
механизму E2. Таким образом, избежать образования побочных продуктов
можно путем правильного подбора реагентов. Однако, в нашем случае это
неактуально, так как в любом возможном случае атомы углерода, могущие
выступать в данной реакции в качестве нуклеофила, первичны, то есть
можно не ожидать образования продуктов элиминирования.
Для образования алкоголят-иона использовали сильное основание гидрид
натрия:
Амиды не столь легко вступают в реакцию с нуклеофилами благодаря
сильному положительному мезомерному эффекту атома азота: +М>>-I.
Гидролиз можно осуществить двумя путями: при помощи кислоты или
основания. Реакция необратима в обоих случаях, в кислоий среде
выделяющийся амин связывается в аммониевую соль,не обладающую
нуклеофильными свойствами, а в щелочной кислота превращается в
карбоксилат-анион, нуклеофильная активность которого весьма мала.
При анализе обоих путей гидролиза очевидно, что щелочной гидролиз
предпочтительней, так как в первом случае образуется соль, во втором -
свободный амин. Нельзя не отметить тот факт, что в щелочной среде
вероятность гидролиза эфирной связи уменьшается.
Некоторые особенности этого процесса нуждаются в пояснениях.
Гидроксид-ион действует как нуклеофил при образовании промежуточного
продукта I, который затем взаимодействует со вторым гидроксид-ионом с
образованием дианиона II. Во второй реакции ОН- играет роль основания.
Дианион затем разлагается, образуя формиат-ион и амин. Образование
амина, а не амид-иона NH2+ обусловлено тем, что распад II происходит
одновременно с переносом протона от молекулы воды.
На предпоследней стадии данной работы стало необходимым
получить 1-(метакрилоил)-(S)-2-метоксиметилпирролидин.
Наиболее распространенный способ получения амидов - взаимодействие
хлорангидрида кислоты и соответствующего амина. Эта реакция
необратима,так как хлорид-ион более слабый нуклеофильный агент, чем амин
по отношению к sp2-гибридному атому углерода.
Механизм так называемой реакции аминолиза включает в себя отрыв протона
из тетраэдрического интермедиата с помощью второго моля амина. Вместо
s-метоксиметилпирролидина для связывания галогеноводорода исползовали
триэтиламин. Образование побочных продуктов Et3N с хлорангидридом
метакриловой кислоты исключено по вполне понятным причинам: атом азота
не может образовывать более трех ковалентных связей с атомом углерода.
Безусловно, может образоваться ионное соединение типа
CH2=C(CH3)C(O)N+Et3Cl-, которое, в свою очередь, является мощным
ацилирующим агентом, даже превосходящий по реакционной способности
хлорангидриды. Соответственно, в приведенной выше схеме реакции, где в
качестве связывающего HCl агента использовали третичный амин, истинным
ацилирующим агентом, по-видимому, оказывается ацилиевая соль. Поскольку
третичный амин основание более сильное, а нуклеофил слабый, то именно
его используют для связывания выделяющегося хлороводорода.
3.2 Синтез 3-метил-1-фенилтетрагидрохинолин-4-она
Недавно было показано [9], что замена оксихлорида фосфора на ангидрид
трифторметансульфоновой кислоты существенно повышает электрофильную
активность иминиевой соли. в качестве реагента нами был выбран
1-(метакрилоил)-(S)-2-метоксиметилпирролидин, который в классической
реакции Вильсмейера малоактивен из-за низкой электрофильности
соответствующей иминиевой соли.
Образование комплекса отражает приведенная ниже схема [25]:
С целью оценки реакционной способности комплекса метакрилоиламид -
ангидрид трифторметансульфоновой кислоты нами была предпринята попытка
ввести в реакцию вторичный амин - дифениламин.
Для этого к раствору комплекса приливали дифениламин в дихлорэтане и
реакционную смесь кипятили. Механизм реакции:
Образующуюся иминевую соль подвергают мягкому щелочному гидролизу:
Использование основания более сильного, чем гидрокарбонат калия, может
привести к енолизации кетона и его рацемизации:
Соединение очищали методом колоночной хроматографии. Чистое соединение -
жёлтого цвета, что может быть объяснено следующими резонансными
структурами:
6. Список литературы
1. Enders D., Klatt M. // Synthesis, 1996, p. 1403
2. Annunziata R., Cinquini M., Cozzi F., Giaroni P. // Tetrahedron:
Asymmetry,
1990, 1, p. 355
3. Effenberger F., Isak H. // Chem. Ber., 1989, Bd. 122, s. 553
4. Dimroto., Zoeppritz R. // Ber. Dtsch. Chem. Ges., 1902, Bd. 35, s.
994
5. Vilsmeier A., Haack A. // Ber. Dtsch. Chem. Ges., 1927, Bd. 60, s.
119
6. Martin G.L., Poignant S., Filleux M.L., Quemeneur M.T. //
Tetrahedron Lett., 1970, p. 5060
7. Ferre G., PalomoA.-L. // Tetrahedron Lett., 1969, p. 2160
8. Martin G.L., Poignant S. // J. Chem. Soc. Perkin II, 1974, p. 642
9. Martinez A.G., Alvarez R.M., Barcina J.O. // J. Chem. Soc. C., 1990,
p. 1571
10. Dallacker F., Eschelbach F.-E. // Liebigs Ann. Chem.,
| |  скачать работу |
Синтетические возможности реакции Вильсмейера-Хаака-Арнольда |
