Биотехнология
| | | |ого |
| | | | | |применения |
|?-Лактамные|Пенициллины,|Грибы |Грамположител|Нарушение |Аллергические|
| |це-фалоспори|родов |ь-ные и |синтеза |реакции |
| |ны |Реnicillium,|грамотрицател|клеточной | |
| | |Cephalosporu|ьные |стенки | |
| | |m |бактерии | | |
|Аминогликоз|Стрептомицин|Актиномицеты|В основном |Необратимое |Токсическое |
|идные |, |рода |грамотрицател|подавление |действие на |
| |гентамицин, |Streptomyces|ьные |синтеза |слуховой нерв|
| |канамицин, |, бактерии |бактерии |белка |и почки |
| |тобрамицин, |родов | | | |
| |амикацин |Micromonospo| | | |
| | |ra. Bacillus| | | |
| | | | | | |
|Тетрациклин|Одноименные |Актиномицеты|Грамположител|Обратимое |Распространен|
|ы |антибиотики |рода |ьные и |подавление |ие устойчивых|
| | |Streptomyces|грамотрицател|синтеза |штаммов |
| | | |ьные |белка | |
| | | |бактерии, | | |
| | | |риккетсии, | | |
| | | |хламидии, | | |
| | | |простейшие | | |
|Макролиды |Антибактериа|Актиномицеты|Грамположител|То же |Токсичность |
| |льные: |рода |ьные бактерии|Нарушение | |
| |эритромицин |Streptomyces|Грибы, |плазматическ| |
| |Противогрибк|То же |некоторые |ой | |
| |овые и | |простейшие |мембраны | |
| |антипротозой| | | | |
| |ные: полиены| | | | |
| | | | | | |
|Полипептидн|Полимиксины,|Различные |В основном |Механизм |Высокая |
|ые и |грамицидины,|микро-органи|грамотрицател|действия |токсичность |
|депсипептид|бацитрацины |змы |ьные |различен | |
|ные | | |бактерии | | |
3. Мутасинтез. Применяют мутантные штаммы, у которых блокирован синтез
отдельных фрагментов молекулы антибиотика. В среду культивирования
вносят аналоги этих фрагментов. Микроорганизм использует эти аналоги для
биосинтеза, в результате чего получают модифицированный антибиотик.
4. Клеточная инженерия. Получают гибридные антибиотики, например, с новыми
комбинациями агликона и Сахаров.
5. Генетическая инженерия — введение в геном микроорганизма информации о
ферменте, необходимом для модификации продуцируемого антибиотика,
например его метилирования при помощи метилаз.
Важной задачей является повышение эффективности биосинтеза известных
антибиотиков. Значительных результатов удалось добиться за десятилетия
селекции штаммов-продуцентов с применением индуцированного мутагенеза и
ступенчатого отбора. Например, продуктивность штаммов Penicillium по
синтезу пенициллина увеличена в 300—350 раз. Определенные перспективы
открываются в связи с возможностью клонирования генов «узких мест»
биосинтеза антибиотика или в случае, если все биосинтетические ферменты
кодируются единым опероном.
Многообещающим подходом служит инкапсулирование антибиотиков, в частности
их включение в лигюсомы, что позволяет прицельно доставлять препарат только
к определенным органам и тканям, повышает его эффективность и снижает
побочное действие. Этот подход применим и для других лекарственных
препаратов. Например, кала-азар, болезнь, вызываемая лейгшма-нией,
поддается лечению препаратами сурьмы. Однако лечебная доза этих препаратов
токсична для человека. В составе липосом препараты сурьмы избирательно
доставляются к органам, пораженным лейшманией, — селезенке и печени.
Вместо антибиотика в организм человека может вводиться его продуцент,
антагонист возбудителя заболевания. Этот подход берет начало с работ И.
И.Мечникова о подавлении гнилостной микрофлоры в толстом кишечнике человека
посредством молочнокислых бактерий. Важную роль в возникновении кариеса
зубов, по-видимому, играет обитающая во рту бактерия Streptococcus mutans,
которая выделяет кислоты, разрушающие зубную эмаль и дентин. Получен мутант
Strept. mutans, который при введении в ротовую полость почти не образует
коррозивных кислот, вытесняет дикий патогенный штамм и выделяет летальный
для него белковый продукт.
Гормоны.
Биотехнология предоставляет медицине новые пути получения ценных
гормональных препаратов. Особенно большие сдвиги произошли в последние годы
в направлении синтеза пеп-тидных гормонов.
Раньше гормоны получали из органов и тканей животных и человека (крови
доноров, удаленных при операциях органов, трупного материала). Требовалось
много материала для получения небольшого количества продукта. Так,
человеческий гормон роста (соматотропин) получали из гипофиза человека,
каждый гипофиз содержит его не более 4 мг. В то же время для лечения одного
ребенка, страдающего карликовостью, требуется около 7 мг соматотропина в
неделю; курс лечения должен продолжаться несколько лет. С применением
генноинже-нерного штамма Е. coli в настоящее время получают до 100 мг
гормона роста на 1 л среды культивирования. Открываются перспективы борьбы
не только с карликовостью, но и с низкорос-лостью — более слабой степенью
дефицита соматотропина. Соматотропин способствует заживлению ран и ожогов,
наряду с каль-цитонином (гормоном щитовидной железы) регулирует обмен Са2+
в костной ткани.
Инсулин, пептидный гормон островков Лангерганса поджелудочной железы,
представляет основное средство лечения при сахарном диабете. Эта болезнь
вызвана дефицитом инсулина и проявляется повышением уровня глюкозы в крови.
До недавнего времени инсулин получали из поджелудочной железы быка и
свиньи. Препарат отличался от человеческого инсулина 1—3 аминокислотными
заменами, так что возникала угроза аллергических реакций, особенно у детей.
Широкомасштабное терапевтическое применение инсулина сдерживалось его
высокой стоимостью и ограниченностью ресурсов. Путем химической модификации
инсулин из животных удалось сделать неотличимым от человеческого, но это
означало дополнительное удорожание продукта.
Компания Eli Lilly с 1982 г. производит генноинженерный инсулин на основе
раздельного синтеза Е. coli его А- и В-цепей. Стоимость продукта
значительно снизилась, получаемый инсулин идентичен человеческому. С 1980
г. в печати имеются сообщения о клонировании у Е. сой гена проинсулина —
предшественника гормона, переходящего в зрелую форму при ограниченном
протеолизе.
К лечению диабета приложена также технология инкапсули-рования: клетки
поджелудочной железы в капсуле, введенные однократно в организм больного,
продуцируют инсулин в течение года.
Компания Integrated Genetics приступила к выпуску фолли-кулостимулирующего
и лютенизирующего гормонов. Эти пептиды составлены из двух субъединиц. На
повестке дня вопрос о промышленном синтезе олигопептидных гормонов нервной
системы — энкефалинов, построенных из 5 аминокислотных остатков, и
эндорфинов, аналогов морфина. При рациональном применении эти пептиды
снимают болевые ощущения, создают хорошее
настроение, повышают работоспособность, концентрируют внимание, улучшают
память, приводят в порядок режим сна и бодрствования. Примером успешного
применения методов генетической инженерии может служить синтез р-эндорфина
по технологии гибридных белков, описанной выше для другого пептидного
гормона, соматостатина.
Значителен вклад биотехнологии и в промышленное производство непептидных
гормонов, в первую очередь стероидов. Методы микробиологической
трансформации позволили резко сократить число этапов химического синтеза
кортизона, гормона надпочечников, применяемого для лечения ревматоидного
артрита. При производстве стероидных гормонов широко используют
иммобилизованные микробные клетки, например Arthrobacter globiformis, для
синтеза преднизолона из гидрокортизона. Имеются разработки по получению
гормона щитовидной железы тироксина из микроводорослей.
Интерфероны, интерлейкины, факторы крови.
Интерфероны выделяются клетками человека и животных в ответ на инфици-
рование вирусами. Они обладают антивирусной активностью. Механизм действия
интерферонов до конца не выяснен. Предполагается, в частности, что
Интерфероны препятствуют проникновению вирусных частиц в клетку.
Интерфероны стимулируют деятельность иммунной системы и препятствуют
размножению клеток раковых опухолей. Все аспекты действия интерферонов
важны с точки зрения их терапевтического применения.
Различают ?-, ?-, ?- и (-интерфероны, образуемые соответственно
лейкоцитами, фибробластами соединительной ткани, Т-лимфоцитами и
эпителиальными клетками. Наибольшее значение имеют первые три группы.
Интерфероны состоят из 146—166 аминокислотных остатков, ? - и ?-интерфероны
связаны с остатками Сахаров (гликозилированы). До введения методов
генетической инженерии интерфероны получали из донорской крови — до 1 мкг
неочищенного интерферона из 1 л крови, т. е. примерно одну дозу для
инъекции.
В настоящ
| |  скачать работу |
Биотехнология |
