Химико-токсикологический анализ производных фенотиазина
Другие рефераты
Министерство Здравоохранения РФ
Дальневосточный Государственный Медицинский Университет
Кафедра органической и токсикологической химии
Прочко Д.В.
ХИМИКО-ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНОТИАЗИНА
Хабаровск, 1998
Оглавление
Введение 2
Токсикологическое значение и метаболизм 2
Изолирование производных фенотиазина из биологического материала 3
Качественное обнаружение производных фенотиазина в экстракте 4
Количественное определение производных фенотиазина и их метаболитов 5
Введение
В России и за рубежом, начиная с 1945 г., после обнаружения
фармакологической активности N-замещенных производных фенотиазина, было
синтезировано большое число препаратов, обладающих нейролептическим,
противогистаминным, холинолитическим, седативным, антиаритмическим и
коронарорасширяющим действием.
В основе химической структуры данной группы препаратов лежит
гетероциклическая система, состоящая из шестичленного гетероцикла тиазина,
конденсированного с двумя ядрами бензола (рис. 1).
Препараты, производные фенотиазина, представляют собой сходные по
химической структуре соединения, отличающиеся только заместителями в
положении 2 и 10 фенотиазинового кольца, причем между структурой
заместителей и фармакологическим действием проявляется четкая зависимость:
если в 10 положении находится липофильная группировка, содержащая третичный
азот во 2’ или 3’ положении, то препарат оказывает нейролептическое,
седативное и противоаллергическое действие. Если же эта группировка
гидрофильная (карбоксильная группа), то препарат оказывает
коронарорасширяющее и антиаритмическое действие.
Токсикологическое значение и метаболизм
Препараты фенотиазинового ряда, так же как и другие психотропные,
антигистаминные и сердечно-сосудистые средства, кроме собственно
терапевтического эффекта, проявляют побочное и токсическое действие.
Введение их в организм в дозах, превышающих терапевтические (медицинские
ошибки, бытовые и суицидальные отравления), нередко приводит к летальным
исходам. Описано большое количество отравлений этими соединениями, нередко
в сочетании с другими лекарственными препаратами (барбитуратами,
производными изоникотиновой кислоты, имизином, антибиотиками, инсулином и
др.).
Производные фенотиазина обладают кумулятивными свойствами и длительно
выводятся из организма. Например, терапевтическая доза аминазина (50 мг)
выводится из организма в течение 14-20 дней. Смертельные случаи могут
наблюдаться при приемах обычных терапевтических доз.
Клиника течения отравлений производными фенотиазина во многом зависит
от возраста, пола, дозы принятого лекарства и не является характерной и
специфичной. Нехарактерна также и патологоанатомическая картина. Химическое
исследование крови и мочи больных, а также внутренних органов и
биологических жидкостей погибших могут оказать существенную помощь в
диагностике отравления.
Биотрансформация производных фенотиазина идет по основным типам
метаболизма; сульфоокисление, деметилирование, образование N-оксида,
гидроксилирование и т. д. Главным метаболитом, общим для всех производных
фенотиазина, является сульфоксид (рис. 2).
Объектами исследования на производные фенотиазинового ряда являются
желудок и кишечник с содержимым, печень, легкие, почки, кровь и моча.
В трупном материале производные фенотиазина и их метаболиты сохраняются
(при температуре от –20 до +130С) до 3 месяцев. Консервирование материала
этиловым спиртом увеличивает сохраняемость производных фенотиазина в
трупном материале.
Изолирование производных фенотиазина из биологического материала
По физико-химическим свойствам препараты, производные фенотиазина,
представляют собой белые кристаллические порошки, растворимые или
слаборастворимые в воде, хорошо растворимые в этиловом спирте (в виде
солей), диэтиловом эфире и хлороформе (в виде оснований).
Изолирование аминазина, дипразина и их метаболитов рекомендуется
производить спиртом, подкисленным до рН 2,0-3,0 10% раствором щавелевой
кислоты, с последующей экстракцией основания эфиром при рН 13,0 и
реэкстракцией вещества в 0,5 н раствор серной кислоты (изолирование по Е.М.
Саломатину).
Также изолирование производных фенотиазина можно проводить путем
экстракции из биологического материала подкисленной водой, с последующей
экстракцией органическим растворителем (диэтиловый эфир, хлороформ) из
этого раствора, подщелоченного с помощью 25% раствора аммиака.
Качественное обнаружение производных фенотиазина в экстракте
С растворами йодида висмута в йодиде калия и фосфорно-молибденовой кислоты
производные фенотиазина дают аморфные осадки
С концентрированной серной кислотой возникает устойчивое пурпурно-красное
окрашивание
С формалином и серной кислотой производные фенотиазина дают пурпурно-
красное окрашивание, усиливающееся при стоянии
С концентрированной азотной кислотой возникает пурпурно-красное окрашивание
(образование сульфоксида), которое быстро исчезает (образование сульфона)
С 5% раствором золотохлористо-водородной кислоты аминазин (после 3-4
кратной обработки основания 0,1 н. раствором HCl) выделяется темно-красный
аморфный осадок, переходящий через 20-50 мин. в характерный кристаллический
осадок. Кристаллы в виде палочек и сростков из них, напоминают снопы и
сфероиды. Кристаллы оптически активны (погасание косое, угол погасания 20-
300, удлинение кристаллов положительное).
С реактивами Марки и Фреде тизерцин дает синевато-красную окраску; окраска
у других производных фенотиазина — от красной до фиолетовой
С реактивом Манделина тизерцин дает красно-фиолетовую окраску; дипразин
дает зеленую, переходящую в пурпурную окраску. Окраска у других производных
фенотиазина — от красной до фиолетовой
Более надежный способ обнаружения производных фенотиазина в экстракте, а
тем более для различения веществ друг от друга — обнаружение и разделение
веществ с помощью хроматографии. Для этого на хроматографическую пластинку
наносят каплю исследуемого раствора. Нанесенное пятно подсушивают на
воздухе. Рядом наносят растворы известных препаратов, производных
фенотиазина («свидетели») и вновь подсушивают пластинку. Затем пластинку
вносят в камеру для хроматографии, насыщенную парами растворителя (смесь
25% раствора аммиака и этилового спирта в соотношении 1:1, либо 25%
раствора аммиака, этилацетата и ацетона 4:90:45). После хроматографирования
пластинку проявляют 50% раствором серной кислоты в этиловом спирте. Затем
пластинку помещают на 3-5 мин в сушильный шкаф, нагретый до 1000С.
Проявившееся пятна сравнивают с пятнами «свидетелей» или по справочным
значениям Rf.
Обнаружить производные фенотиазина можно также по УФ- и ИК-спектрам.
Например, раствор тизерцина в этиловом спирте имеет максимумы поглощения
при длине волны 255 и 310 нм, а аминазин при 254-255 нм. Основной метаболит
— сульфоксидное производное фенотиазина имеет максимумы поглощения при
длине волны 238-240, 273, 298 и 340 нм. Тизерцин в растворе 0,1 н. соляной
кислоты имеет максимум в области 251 и 302 нм. Дипразин, растворенный в
0,01 н. растворе соляной кислоты, имеет максимумы поглощения при 249 и 300
нм; растворенный в смеси воды и этилового спирта (1:1) — 252 и 301 нм. В ИК-
области спектра основание тизерцина (диск с бромидом калия) имеет основные
пики при 1587, 1460, 1269 и 1446 см-1; дипразин имеет пики при 1459, 1222 и
757 см-1.
Количественное определение производных фенотиазина и их метаболитов
Фотоколориметрический метод определения основан на реакции с
концентрированной серной кислотой. Фотометрирование проводят при ?=508 нм в
кювете 5,105; эталон сравнения — контроль реактивов. Расчет содержания
препаратов производится по калибровочному графику.
Спектрофотометрический метод основан на количественной оценке
поглощения растворов препаратов в ультрафиолетовой области.
Ультрафиолетовый спектр снимается в диапазоне длин волн 220-400 нм на СФ-4,
СФ-4а и др. при концентрации 10 мкг/мл в пересчете на основание.
По этим методикам обнаруживается 53-60% препарата, добавленного к
органам. Граница обнаружения 0,2 мг, граница определения 0,5 мг препарата в
100 г органов.
-----------------------
Рисунок 1. Фенотиазин
H
N
S
R’’
N
S
R’
O
Рисунок 2. Сульфоксид производных фенотиазина
| |  скачать работу |
Другие рефераты
| 
