Главная    Почта    Новости    Каталог    Одноклассники    Погода    Работа    Игры     Рефераты     Карты
  
по Казнету new!
по каталогу
в рефератах

Генные болезни



 Другие рефераты
Жизнь Каптерева Жизнь Каптерева Гипноз Гипоталамус

Это группа болезней, в основе развития которых лежат нарушения  числа
или структуры хромосом,  возникающие  в  гаметах  родителей  или  на  ранних
стадиях дробления зиготы. История изучения Х.б. берет  начало  с  кинических
исследований,  проводившихся  задолго  до  описания  хромосом   человека   и
открытия  хромосомных  аномалий.  Х.б.  -  болезнь  Дауна  (трисомия  21)  ,
синдромы:  Тернера  (трисомия  18),  Клайнфелтера,  Патау   (трисомия   13),
Эдвардса.
      С разработкой метода  авторадиографии  стала  возможной  идентификация
некоторых индивидуальных хромосом, что способствовало открытию группы  Х.б.,
связанных  со  структурными  перестройками  хромосом.  Интенсивное  развитие
учения  о  Х.б.  началось  в  70х  годах  20  в.  после  разработки  методов
дифференциального окрашивания хромосом.
         Классификация Х.б. основана на  типах  мутаций  вовлеченных  в  них
хромосом. Мутации в половых клетках приводят к развитию  полных  форм  Х.б.,
при которых все клетки организма имеют одну и ту же хромосомную аномалию.
         В наст.  Время  описано  2  варианта  нарушений  числа  хромосомных
наборов - тетраплоидия и  триплодия.  Другая  группа  синдромов  обусловлена
нарушениями числа отдельных хромосом – трисомиями (когда имеется  добавочная
хромосома  в  диплоидном   наборе)   или   моносомия   (одна   из   хромосом
отсутствует).Моносомии аутосом несовместимы с  жизнью  .  Трисомии  -  более
часто встречающаяся паталогия у человека . Ряд хромосомных  болезней  связан
с нарушением числа половых хромосом.
      Самая многочисленная группа  Х.б.-  это синдромы, обуслов
ленные структурными перестройками хромосом. Выделяют хромо-
сомные  синдромы  так  называемых  частичных   моносомий   (увеличение   или
уменьшение числа отдельных хромосом не на целую хромосому, а на ее часть).
      В связи с тем, что подавляющая часть хромосомных аномалий относится  к
категории  летальных   мутаций,   для   характеристики   их   количественных
параметров используются 2 показателя - частота  распространениея  и  частота
возникновения.
        Выяснено, что около 170 из  1000  эмбрионов  и  плодов  погибают  до
рождения, из них около 40% - вследствие влияния хромосомных  нарушений.  Тем
не менее,  значительная  часть  мутантов  (носителей  хромосомной  аномалии)
минует действие внутриутробного отбора .
Но некоторые из них погибают в раннем детстве. Больные с аномалиями  половых
хромосом из - за нарушений полового развития ,  как  правило,  не  оставляют
потомства. Отсюда следует - все аномалии можно отнести к мутациям.  Показано
,что  в  общем  случае  хромосомные  мутации  почти  полностью  изчезают  из
популяции через 15 - 17 поколений .
        Для  всех  форм  Х.б.  общим  признаком   является   множественность
нарушений (врожденные пороки развития). Общими проявлениями  Х.б.  являются:
задержка  физического  и  психомоторного  развития,  умственная  отсталость,
костно-мышечные  аномалии,  пороки  сердечно  -   сосудистой,   мочеполовой,
нервной   и  др.  систем,  отклонение  в   гормональном,   биохимическом   и
иммунологическом статусе и др.
      Степень поражения органов при Х.б. зависит от многих факторов  -  типа
хромосомной аномалии, недостающего или избыточного материала  индивидуальной
хромосомы,  генотипа  организма,  условий  среды,  в   котором   развивается
организм.
       Этиологическое лечение Х.б. в настоящее время не разработано.
        Разработка  методов  пренатальной  диагностики  делает  этот  подход
эффективным в борьбе не только с хромосомными, но и  с  др.  наследственными
болезнями.

-
К настоящему времени на хромосомах человека картировано около 800 генов,
мутации которых приводят к различным наследственным заболеваниям.
Количество моногенных заболеваний, для которых известна локализация
контролирующего гена, еще больше и приближается к 950 за счет существования
аллельных серий, то есть групп болезней, клинически сильно отличающихся
друг от друга, но обусловленных мутациями в одном и том же гене . Для всех
этих заболеваний принципиально возможна пренатальная диагностика с
использованием косвенных методов молекулярного анализа .
Более половины картированных генов клонировано и охарактеризовано методами
молекулярного анализа. Для каждого из этих генов описаны мутантные варианты
среди соответствующих групп больных, причем количество идентифицированных
аллелей в разных генах может колебаться от одного до нескольких сотен
(см.ниже). Молекулярное генотипирование мутации позволяет проводить прямую
пренатальную диагностику соответствующего наследственного заболевания в
семьях высокого риска.
Другое положение, которое следует напомнить в вводной части этой главы
касается специфичности мутационных повреждений каждого структурного гена.
Несмотря на наличие общих закономерностей в мутационных процессах, спектр
мутаций для каждого гена, равно как и сами структурные гены —уникальны.
Причины этой уникальности кроются в особенностях первичной структуры ДНК
каждого гена, в частности, обогащенности CG нуклеотидами, его размерах,
наличии прямых и обращенных повторов, присутствии внутри гена ДНК
последовательностей, гомологичных внегенным участкам, что может приводть к
нарушениям процессов рекомбинации в мейозе и.т.д. Для каждого
идентифицированного гена, мутации которого приводят к наследственным
заболеваниям, разработаны эффективные методы молекулярной диагностики, как
правило, направленные на генотипирование наиболее частых мутаций этого
гена. Реже для этих же целей используется непрямой метод диагностики с
помощью молекулярных маркеров.

               Примеры болезней
Адрено-генитальный синдром.
Адрено-генитальный синдром —(врожденный дефицит 21-гидроксилазы)
—достаточно распространенное аутосомно-рецессивное заболевание. Частота
«классических»форм 1:10 000 новоржденных, «неклассической»—около 1% в
популяции. В зависимости от характера нарушения функции гена и,
соответственно клинических проявлений «классическая форма»подразделляется
на два варианта: 1. летальная сольтеряющая форма; 2.
нелетальная —вирилизирующая форма, связанная c избытком андрогенов (Morel,
Miller, 1991).
В локусе 6р21.3, внутри сложного супергенетического комплекса HLA
идентифицированы два тандемно расположенных 21-гидроксилазных
гена —функционально активный CYP21B и псвдоген —CYP21А, неактивный
вследствие делеции в 3-м экзоне, инсерции со сдвигом рамки считывания в 7-м
экзоне и нонсенс мутаций —в 8-м экзоне. Ген и псевдоген разделены смысловой
последовательностью гена С4В, кодирующей 4-й фактор комплемента. Оба гена
состоят из 10 экзонов, имеют длину 3,4 кб и отличаются только по
87 нуклеотидам. Высокая степень гомологии и тандемное расположение указвают
на общность эволюционного происхождения этих генов. Любопытно отметить, что
такие же тандемно расположенные гены 21-гидроксилазы (называемые также
Р450с21) обнаружены и у других млекопитающих, причем у мышей, в отличие от
человека, активен только ген CYP21A, но не CYP21B, тогда как у крупного
рогатого скота функционально активны оба гена.
Белок- 21-гидроксилаза ( Р450с21- микросомальный цитохром 450) обеспечивает
превращение 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол и прогестерона —в
дезоксикортикостерон. В первом случае возникает дефицит глюкокортикоидов и,
прежде всего, кортизола, что в свою очередь стимулирует синтез АКТГ, и
ведет к гиперплазии коры надпочечников (вирилирующая форма). Нарушение
превращения прогестерона в дезоксипрогестерон ведет к дефициту
альдостерона, что в свою очередь нарушает способность почек удерживать ионы
натрия и приводит к быстрой потере соли плазмой крови (соль теряющая
форма).
Как и в случае гемофилии А, наличие рядом с кодирующим геном гомологичной
ДНК последовательности зачастую ведет к нарушениям спаривания в мейозе и,
как следствие этого, к конверсии генов (перемещения фрагмента активного
гена на псевдоген), либо к делеции части смыслового гена. В обоих случаях
функция активного гена нарушается. На долю делеций приходится около 40%
мутаций, на долю конверсий —20% и примерно 25% составляют точечные мутации.
Согласно отечественным данным в случае наиболее тяжелой сольтеряющей формы
АГС, на долю конверсий приходится более 20% мутантных хромосом, на долю
делеций —около 10% (Evgrafov et al., 1995).
Непрямая диагностика АГС возможна с помощью типирования тесно сцепленных с
геном CYP21B аллелей HLA A и HLA B генов, а также алелей гена HLA DQA1.
Прямая ДНК диагностика АГС основана на амплификакции с помощью ПЦР
отдельных фрагментов генов CYP21B и CYP21A, их рестрикции эндонуклеазами
HaeIII или RsaI и анализе полученных фрагментов после электрофореза
(Evgrafov et al., 1995).
10.4.10 Спинальная мышечная атрофия.
Спинальная мышечная атрофия (СМА) — аутосомно-рецессивное заболевание,
характеризуется поражением моторных нейронов передних рогов спинного мозга,
в результате чего развиваются симметричные параличи конечностей и мышц
туловища. Это —второе после муковисцидоза наиболее частое летальное
моногенное заболевание (частота 1: 6 000 новорожденных).
СМА подразделяется на три клинические формы. Тип I. Острая форма (болезнь
Верднига-Гоффмана), проявляется в первые 6 месяцев жизни и приводит к
смерти уже в первые два года; Тип II. Средняя (промежуточная) форма,
пациенты не могут стоять, но обычно живут более 4-х лет; Тип III.
Ювенильная форма (болезнь Кугельберга-Веландера) —прогрессирующая мышечная
слабость после 2-х лет. Все три формы представляют собой аллельные варианты
мутаций одного гена SMN (survival motor neurons), картированного в локусе
D5S125 (5q13) и идентифицированного методом позиционного клонирования
(см.Главу III) в 1995г (Lefebvre et al. 1995). В этой пока единственой
работе показано, что ген SMN размером всего 20 000 п.о.состоит из
8 экзонов. мРНК этого гена соде
12
скачать работу


 Другие рефераты
Бердяев. Смысл творчества
Культурные традиции Киевской Руси
Иконы
Формы государства


 

Отправка СМС бесплатно

На правах рекламы


ZERO.kz
 
Модератор сайта RESURS.KZ