Главная    Почта    Новости    Каталог    Одноклассники    Погода    Работа    Игры     Рефераты     Карты
  
по Казнету new!
по каталогу
в рефератах

Гепарин



 Другие рефераты
Газовая хроматография Галогены Гетерогенные реакции. Гидразид изоникотиновой кислоты, его производные и аналоги

Гепарин - чрезвычайно  важное  соединение , синтезируемое  в организме
животных  и человека . Это биологически активное  вещество , антикоагулянт
широкого спектра  действия ,  регулятор многих биохимических  и
физиологических  процессов , протекающих в животном организме , в настоящее
 время приковывает к себе пристальное внимание биологов , физиологов ,
фармакологов и клиницистов . Весьма эффективное использование гепарина  в
клинической практике выдвигает этот препарат в число перспективных
фармакологических агентов .

                               ХИМИЧЕСКАЯ  СТРУКТУРА  ГЕПАРИНА
В исследованиях структуры  гепарина  большое  значение  имеет изучение типа
 гликозидной  связи ,  определение содержания серы и  сульфамидных
карбоксиль-  ных  и других групп , количества ветвей в молекуле , а также
выяснение  природы уроновокислого  компонента  и т.д.  Изучение
молекулярной  структуры  гепарина очень  важно , во-первых , с  точки
зрения  сопоставления  химической структуры этого  вещества и  его
антикоагулянтных  и  других физиологических  свойств , например , таких,
как способность образовывать комплексы  со  многими  веществами. Здесь
можно  указать на  большую  роль  комплексных  соединений гепарина  с рядом
 тромбогенных  белков  плазмы  крови и  некоторыми  биогенными  аминами  в
регуляции  жидкого состояния  крови . Во-вторых , детальное выяснение
структуры гепарина открывает  определенные  перспективы  на  пути
исскуственного синтеза этогонезаменимого  медикамента . По химическому
строению  гепарин  представляет  собой  высокосульфированный мукополи-
сахарид  , состоящий  из  последовательно  чередующихся  остатков    -D-
- глюкороновой  кислоты  и 2-амино-2-дезокси -  - D - глюкозы , соединенных
 связями 1—4 . Основная  связь в гепарине — это  1—6 гекзоамин . Вольфром и
соавторы (Wolfrom et al.,1966) обнаружили , что конфигурация 2-амино-2-
дезокси--D - глюкороновокислотной связи представляет собой   -D-связь.
Наряду с  этим отмечается  существование  и некоторой    - конфигурации. В
молекуле гепарина на тетрасахаратную единицу приходится по  5—6, 5
сульфатных групп . Остатки серной кислоты  присоединены  к ОН-группам
глюкозамина . Высокое содержание сульфогрупп  обусловливает  значительный
от рицательный  заряд и , следовательно , большую подвижность в
электрическом  поле . Около 10% аминогрупп  гепарина находится в свободном
состоянии . Большинство  же из них сульфатированны.
Сульфокислотные  группы, вероятно, присоединены  к  аминогруппам  с  обра-
зованием  аминосульфокислоты.
   Молекулу  гепарина  принято  рассматривать  как  протяженную, неразветв-
леннуюлинейную  структуру. Так, электронно-микроскопические  исследования
показали, что  длина  молекулы  гепарина  равна  160=40 А . Наряду  с  этим
 некоторые  авторы  высказываются  в  пользу  разветвленной  структуры.
   По  данным  Вольфрома  и  Вэнга, гидроксильная  группа  с-6  2-амино-2-
де-
зокси-D-глюкозной  единицы  гепарина  сульфатированы.  Видимо, в  указанной
 выше  единице  гепарина  существуют  две  сульфатные  группы.
Причем  остаток  D-глюкуроновой  кислоты  не  сультирован.  Денишефски  и
соавторы  считают,  что  в  гепарине  сульфатировано  по  атому  углерода
в
положении  2   1/3  глюкуроновокислотного компонента  и  большая  часть
глю-
козаминов  сульфатирована  по  атому  углерода  в  положении  6.
   До  сих  пор  окончательно  не  решен  вопрос  о  том,содержит  ли
гепарин
ацетильные  группы.  В  то  же  время  при  исследовании  бычьего, свиного
и
китового  гепарина  установлено, что  химическое  строение  и
распреднление
остатков  N-ацетилглюкозамина одинаково  во  всех  препаратах.
   Изучение  структуры  гепарина  методом  ЯМР  показало,что  гексуроновые
остатки  находятся  в  молекуле  в  конформации  С-1.
   В  содержании  и  составе  гексуроновых  кислот  в  гепаринах  и
гепарино-
вых  фракциях  различных  млекопитающих  обнаружены  значительные  раз-
личия.  D-глюкуроновая  кислота - основная  уроновая  кислота, входящая  в
состав  гепарина.  В  гепарине  также  отмечено  наличие  кетуроновой  и  L-

идуроновой  кислот  и  найдено, что  их  соотношение  равно  2,6   1. Для
ге-
парина  характерно  присутствие  относительно  большого  количества ( до
1/3)  L- идопираносилуровых  остатков.  Определение  уровня  уроновых  кис-
лот  ( идуроновой  и  D- глюкуроновой), входящих  в  различные  гепарины  и
 гепарансульфаты, показало, что  содержание  идуроновой  кислоты  не
зависит  от  источника  гепарина  или  гепарансульфатов  и  составляет
соот-
ветственно  50-90  и  30-55 %.  В  исследуемых  мукополисахаридах
увеличивалась  величина  соотношения   N-  к  О- сульфатам  по  мере
возрастания  в  них  уровня  идуроновой  кислоты.  Величины  отношений   N-
сульфата  к  глюкозамину  в  гепарине  и  гепарансульфатах  составляют  0,7-

1,0  и  0,3- 0,6.  Отношение  S- сульфата  к  глюкозамину  изменяется  в
пределах  0,9- 1,5  для  гепарина  и  0,2- 0,8  для  гепарансульфата.
Видимо,  это  свидетельствует  в  пользу  того,  что  гепарансульфаты
представляют  собой  предшественники  гепарина  при  его  биосинтезе.
   Изучение  продуктов  деградации  гепарина  под  действием  ферментов,
выделяемых  из  среды  бактерий  Flavobacterium  heparinum,  позволило  сде-

лать  вывод,  что  его  молекула  состоит  из  ряда  последовательно  распо-

ложенных  стуктурных  элементов,  которые  могут  быть  представлены  как
1 - 4  связанные  биозные  остатки  2- сульфата  4-О-( (- L-
идопираносульфу-
роновой  кислоты)  и  2-( дезокси- 2 - сульфамино-(-D- глюкопираносил-6-
сульфата).  Повторяющиеся  тетрасахаридные  единицы,  включающие  в  себя
два  уроновых  и  идуроновых  остатка,-такова  структура  молекулы  ге-
парина  по  представлениям  Хелтинг  и  Линдал.
   Данные  о  способе  связей  между  повторяющимися  единицами  гепарина
весьма  разноречивы.  По  ширине  рентгеновских  отражений  установлено,
что  молекула  гепарина  содержит  10  тетрасахаридных  поаторяющихся  еди-
ниц.
   При  выделении  гепарина  из  печени  быка  были  получены  три
фракции,  две  из  которых  гомогенны.  Биологическая  активность  этих
фракций  росла  пропорционально  молекулярному  весу.  Так,  максимальная
активность  бы-
ла  у  фракции  с  молекулярным  весом  16200,  а  минимальная - у  фракции
7600. Установлено,  что  во  фракциях  с  молекулярными  весами  16200  и
15500  белковых  примесей  больше,  чем  во  фракции  7600.  Во  всех  фрак-

циях  был  обнаружен  глюкозамин,  галактозамин,  гексуронат,  сульфат,  га-

лактоза  и  ксилоза  в  разных  количествах. Некоторые незначительные
отличия,наблюдаемые в структуре гепарина , видимо объясняются  тем , что
исследуемые препараты получены из различных тканевых  источников и мо-
гут  быть обусловлены стабильными  комплексами  гепарина с белками , а
также наличием  примесей . По разным данным , молекулярный вес гепарина
составляет от 4800 до 20000 . Метод низкого угла рассеяния Х-лучей дает
значение молекулярного веса в 12900 , что хорошо согласуется с результата-
ми , полученными с помощью равновесной седиментации и внутренней  вяз-
кости : 12500 и 12600 соответственно . Методом гельфильтрации на сефа-
дексе  G-200  показано, что молекулярные веса гепарина , полученного из
мукозы собаки и быка , а также из легких быка , равны 11000 - 12000 .
   Как  известно в ряду  моносахарид ( олигосахарид ( полисахарид ИК-
- спектры поглощения упрощаются  в  связи с перекрыванием  многих полос .
И хотя в настоящее время интерпретация ИК-спектров ВМС подобной слож-
ной  структуры крайне затруднена и точный метод анализа еще не разработан,
полученный А.М.Ульяновым и др. ИК-спектр гепарина фирмы “СПОФА” (ЧССР)
позволил идентифицировать наличие максимумов поглощения , соответствую-
щих  валентным колебаниям следующих групп : SO(N ,SO3 ,COO-, а также груп-
пировки С—С , ОН - и ряд других , присущих структуре молекулы гепарина .
    В спектре поглощения гепарина в УФ-области области слабый максимум при
267 нм . возможно это обусловлено незначительными примесями белка  или
аминокислот . Так , А.Ф.Алекперов (1972) пришел к выводу , что чистые
образцы гепарина не дают полос поглощения в УФ-области спектра . Однако
при исследовании водных  растворов ряда коммерческих препаратов гепарина
удалось выявить максимум поглощения при 258 нм . Автор отмечает ,что ука-
занную полосу поглощения дает фенилаланин . С помощью фотометрии и
хроматографии на бумаге показано , что в препаратах гепарина в небольших
количествах присутствует белок : минимум в гепарине фирм “ПОЛЬФА” и
“РИХТЕР” (0,0026 и 0,0035 г) и максимум в гепарине фирмы “СПОФА “ и Бакин-
ского завода (0,0045 и 0,006 г ). Алекперов отмечает ,что полученные данные

могут служить критерием чистоты этих препаратов .
    Седиментационный анализ гепарина дал коэффициент седиментации для
1% - ного водного раствора фирмы “СПОФА” 2,65 S.
    Описаны различия в биологической активности между L- и (- гепаринами .
Это обусловлено тем , что у L-гепарина глюкозамин присоединен L-гликозид-
ной связью , (-гепарин имеет в своем составе галактозамин , соединенный
(-гликозидной связью . (-гепарин , имеющий в своем составе более низкое
содержание серы и меньший молекулярный вес ,чем L- гепарин , обладает
и меньшей биологической активностью . По химической  структуре он предста-
вляет собой хондроитинсерную кислоту с ацилированной аминогруппой и со-
держит галактозамин  вместо глюкозамина .



             ЗАВИСИМОСТЬ МЕЖДУ СТРУКТУРОЙ ГЕПАРИНА И
                       ЕГО БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ


 Понятие биологической активности гепарина весьма широко , так как спектр
его физиологического действия очень велик . Сюда можно отнести анти
-коагулянтную активность , антилипемическое , антимитотическое влияния,
регуляторное воздействие в отношени
1234
скачать работу


 Другие рефераты
Гиперактивное поведение детей в школе и его коррекция
Стратегический маркетинг в организации
Монополияның мәнi, түсiнiгi және оның түрлерi
Кокцидия тәрізділер класы


 

Отправка СМС бесплатно

На правах рекламы


ZERO.kz
 
Модератор сайта RESURS.KZ